Ak koyunluların son hükümdarı Rüstem zamanında da mücadeleler devam etmiştir. Rüstem'in ölümü üzerine ortaya çıkan saltanat kavgalarından yararlanan Şah İsmail, Anadolu'da sakin olan Ustaclu, şamlı, Rumlu, Musullu, Hindli, Tekeli, Kaçar, Avşar, Bayburtlu, Çarpanlı, Kara Dalı, Karamanlı, Dulkadir gibi Türk oymaklarını etrafına toplayarak Azerbaycan üzerine yürümüş ve Ak koyunlulardan Elvend Bey'i Diyarbekir'e kaçmaya mecbur etmişti. 1503 yılında Şah İsmail, Hamedan yakınlarında Alma kulağı denilen yerde Ak koyunlu Murada karşı parlak bir zafer kazanmış ve Akkoyunlu Hanedanı'ndan yakaladıklarını katletmiştir. Şah İsmail'den kurtulan Akkoyunlular ise çareyi Dulkadirli, Memluk ve Osmanlılara sığınmak zorunda kalmışlardır. Bu sırada Van ve çevresine, İzzeddin Hanedanı'ndan II. Zahid b. İzzeddin egemendi. Safeviler, Van'ı ele geçirdikleri sırada Van'a İzzeddinli Hanedanının sahip olduğu hususunda Osmanlı belgelerinde bazı bilgiler mevcuttur.
Osmanlı belgeleri incelendiğinde Savefiler'in Van'ı İzzedinli Hanedanından almış oldukları görülmektedir. 1507 yılında Safevi kuvvetleri Van'a girmiş, Van, Bitlis ve Erciş bölgesine komutan olarak Kurt Bey, naib olarak da Dulkadiroğlu Behram Bey tayin edilmişlerdir.
1514 yılında Safevilerin batıya ilerlemelerini ve Anadolu'ya Şülik hareketinin yayılmasını önlemek amacıyla Yavuz Sultan Selim, Safeviler üzerine sefer yapmış ve Çaldıran Meydan Savaşı'nda Şah İsmail'i mağlup ederek bunların Doğu Anadolu üzerindeki etkisini kırmıştır. Çaldıran Zaferi sonunda Doğu ve Güneydoğu Anadolu'daki bir çok şehre Osmanlı girmiş ve bir daha da el değişmemiştir.
1529'da Tahmasp, Van bölgesini naibi olarak Ürkmez Bey'ine bıraktığı görülrrıektedir. Ancak bu Safevi naibleri devamlı olarak bölgedeki beylerden, Bitlisli Şeref Han, Mahmud hakimi İvaz ve Hakkari hakimi Melek beylerle mücadele halinde olmuştur.